Gestione delle bioterapie ad uso dei neurologi

Riassunto Le malattie neurologiche sono spesso causa di un grave handicap, ma lo sviluppo delle bioterapie ne ha rivoluzionato la prognosi. Questi trattamenti sono attualmente utilizzati principalmente nelle patologie neuroinfiammatorie e nell'emicrania, ma il loro sviluppo riguarda ormai tutti i campi della neurologia. Alcune di queste bioterapie sono già state utilizzate in altre specialità mediche (anti-tumor necrosis factor-α [TNF-α], anti-C5, anti-interleuchina 6R [IL-6R], anti-CD20, immunoglobuline polivalenti, trapianto di cellule staminali) e richiedono un adattamento alla pratica neurologica. Altre, come gli anti-very late antigen-4 (VLA4) e gli anti-calcitonin gene-related peptide (CGRP), sono più specifiche per la neurologia e richiedono una formazione per il loro utilizzo. Comunque sia, la varietà dei meccanismi d'azione e delle modalità d'uso rende la loro gestione complessa, suscettibile di frenarne la prescrizione. Pertanto, questa recensione affronta per ogni bioterapia gli aspetti relativi alla loro modalità d'azione, alle loro indicazioni e alla loro tolleranza, ma guida anche il neurologo nella sua prescrizione menzionando la valutazione preterapeutica e di follow-up, nonché le raccomandazioni in vigore sull'uso di vaccini o sul desiderio di gravidanza.

Immunogenicity against SARS CoV-2 ancestral strain and variants of two new COVID-19 recombinant adjuvanted vaccines compared to BNT162b2 as a third dose following two doses of BNT162b2: a single-blinded multicenter randomized controlled trial

Background. New adjuvanted recombinant protein vaccines against coronavirus disease 2019 (COVID-19) as heterologous boosters could maximize the benefits of vaccination against SARS CoV-2. Methods. In this randomized, single-blinded, multicenter trial, adults who had received two doses of Pfizer-BioNTech mRNA vaccine (BNT162b2) 3-7 months before were randomly assigned to receive a boost of BNT162b2, Sanofi/GSK SARS-CoV-2 adjuvanted recombinant protein MV D614 (monovalent parental formulation) or SARS-CoV-2 adjuvanted recombinant protein MV B.1.351 vaccine (monovalent Beta formulation). The primary endpoint was the percentage of subjects with a >= 10-fold increase in neutralizing antibody titers for the Wuhan (D614) and B.1.351 (Beta) SARS-CoV-2 viral strains between D0 and D15. Results. The percentages of participants whose neutralizing antibody titers against the Wuhan (D614) SARS-CoV-2 strain increased by a factor >= 10 between Day 0 and Day 15 was 55.3% (95% CI 43.4-66.7) in MV(D614) group (n=76), 76.1% (64.5-85.4) in MV(Beta) group (n=71) and 63.2% (51.3-73.9) in BNT162b2 group (n=76). These percentages were 44.7% (33.3-56.6), 84.5% (74.0-92.0) and 51.3% (39.6-63.0) for the B.1.351 (Beta) viral strain, respectively. Higher neutralizing antibodies rates against Delta and Omicron BA.1 variants were also elicited after Sanofi/GSK MV(Beta) vaccine compared to the other vaccines. Comparable reactogenicity profile was observed the three vaccines. Conclusion. All three vaccines boosted antibodies and neutralizing response after BNT162b2 initial course. Heterologous boosting with the Sanofi/GSK SARS-CoV-2 adjuvanted recombinant protein vaccine B.1.351 (Beta formulation) provided higher neutralizing antibodies response rates against variants, including Omicron BA.1, compared with the mRNA BNT162b2 vaccine.

Coordination régionale et suivi prospectif du traitement prophylactique et curatif de 301 patients traités par anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2

Introduction La pandémie a particulièrement mis en danger nos patients immunodéprimés et questionne notre place dans l'organisation de l'administration des anticorps monoclonaux à titre préventif et curatif. L'objectif de l'étude a été d'évaluer l'activité d'une cellule régionale mise en place pour évaluer l'indication, organiser le traitement prophylactique ou curatif par anticorps monoclonaux ou par antiviraux, quelle que soit la pathologie chronique des patients concernés. Matériels et méthodes La cellule « anticorps monoclonaux et traitements du COVID », composée d'un médecin coordonnateur, de médecins retraités, et d'une secrétaire médicale, a été mise en place début janvier 2022 grâce à un financement par l'ARS. Tous les médecins ont été informés par l'ARS et les URPS, des critères d'éligibilité aux anticorps monoclonaux et du rôle de la cellule dans l'évaluation de l'indication, l'aide apportée pour la demande d'accès précoce et la logistique (injections en hospitalisation de jour ou en hospitalisation à domicile (HAD)). Les structures d'HAD ont été spécifiquement formées aux formalités de prescription, à l'administration et au suivi de ces patients. Les patients ayant reçu un traitement prophylactique ont été recontactés par la cellule la semaine suivant l'injection, 3 mois et 6 mois suivant l'injection. Des questionnaires ont été adressés aux médecins généralistes pour évaluer leur perception concernant les anticorps monoclonaux et les antiviraux. Résultats Au total, 216 patients (dont 121 patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire) ont reçu un traitement prophylactique par anticorps monoclonaux (Evusheld), pour les indications suivantes : 110 patients transplantés d'organe, 95 patients traités par anti-CD20, 2 patients traités par chimiothérapie, 8 patients ayant d'autres facteurs d'immunodépression et 1 contre-indication au vaccin. Les sollicitations de la cellule dans cette indication émanaient quasi exclusivement de médecins spécialistes. Avec un suivi médian de 6 mois, aucun événement indésirable (EI) grave, y compris cardiovasculaire, n'est survenu. Des EI non graves ont été observés chez 50 patients (23 %). Trente patients (14 %) ont été infectés par le SARS-CoV-2, dont 2 ont été traités par anticorps monoclonaux à titre curatif et 2 par Paxlovid. Aucun patient n'a été hospitalisé pour COVID, aucun n'a développé de COVID sévère. Sur les 214 patients recontactés pour une ré-administration d'anticorps à visée prophylactique, 12 (5 %) l'ont refusée. Au total, 85 patients ont été traités par anticorps monoclonaux à visée curative dont 3 par Ronapreve, 68 par Xevudy, 14 par Evusheld, dont 53 (62,3 %) en HAD et 30 patients ont été traités par Paxlovid. Les sollicitations de la cellule dans cette indication émanaient le plus souvent de médecins généralistes. Aucun effet indésirable grave n'a été observé. Conclusion La coordination régionale pour l'aide au traitement par anticorps monoclonaux et antiviraux est utile pour faciliter la prescription de ces traitements. Le suivi prospectif confirme leur tolérance très satisfaisante. Cette coordination a également permis d'évaluer les difficultés rencontrées par les médecins généralistes, en partie liées au caractère innovant, aux difficultés logistiques ou aux contraintes administratives de ces traitements.

DIFFERENT ANTI-SARS-COV-2 VACCINE RESPONSE under B-AND T-CELL TARGETED THERAPIES VERSUS ANTI-CYTOKINE THERAPIES in PATIENTS with INFLAMMATORY ARTHRITIDES

Background: Vaccination against SARS-CoV-2 is effective in preventing severe forms of COVID-19, but there remain concerns about a reduced vaccine response in patients suffering from infammatory arthritides who are treated by immunosuppressive therapies. Objectives: We analysed the impact of bDMARDs on the humoral anti-SARS-CoV-2 vaccine response of patients followed in day hospitals. Methods: We studied the vaccine response after a complete vaccine regimen followed in day hospital in 5 French hospitals and treated with an intravenous bDMARD between September 2019 and August 2021. After obtaining their informed consent, we included patients with an anti-SARS-CoV-2 serology. They were considered non-responders if the antibody level detected was inferior to the threshold of positivity of the kit used. Results: 205 patients were included (148 females/57 males). The median age was 64 years (Interquartile Range [IQR] 56-71). 25 were treated with tocilizumab (TCZ), 36 with abatacept (ABA), 53 with infiximab (IFX) and 91 with rituximab (RTX). When considering both patients after a complete vaccination schema (2 doses, or 1 dose in case of prior COVID-19) and those with 1 booster dose, 34 patients (16.6%) were non-responders (2 [5.9%] treated by IFX, none treated by TCZ, 9 [26.5%] treated by ABA and 23 [67.7%] treated by RTX). In multivariate analysis, the only characteristics that signifcantly and independently differed between respond-ers and non-responders were last bDMARD and corticosteroid therapy at the time of 1st vaccination (Table 1). In RTX-treated patients, the delay from last infusion to 1st vaccine dose was signifcantly shorter in non-responders (median 4.3 IQR [2.9-6.1] months in non-responders versus 8.4 IQR [5.7-14.5] in responders, p=0.0007). Median survival, I.e. achieving a vaccine response in 50% of RTX-treated subjects, was achieved after 277 days (95CI [209-310]) in patients vaccinated with 2 or 3 doses (Figure 1). In ABA-treated patients, the delay from last infusion to 1st vaccine dose was not different between non-responders and responders. Conclusion: ABA and RTX alter the anti-SARS-CoV-2 vaccine response and were associated with nearly all vaccine non-responses in the present study. Cor-ticosteroid therapy was associated with a lower vaccine response regardless of its indication or the concomitant use of bMARD.

Effect of SARS-CoV-2 vaccination on symptoms from post-acute sequelae of COVID-19: Results from the nationwide VAXILONG study

Introduction: Few data are available concerning the effect of SARS-CoV-2 vaccination on the persistent symptoms associated with COVID-19, also called long-COVID or post-acute sequelae of COVID-19 (PASC). Material and methods: We conducted a nationwide online study among adult patients with PASC as defined by symptoms persisting over 4 weeks following a confirmed or probable COVID-19, without any identified alternative diagnosis. Information concerning PASC symptoms, vaccine type and scheme and its effect on PASC symptoms were studied. Results: 620 questionnaires were completed and 567 satisfied the inclusion criteria and were analyzed. Respondents median age was 44 (IQR 25-75: 37-50) and 83.4% were women. Initial infection was proven in 365 patients (64%) and 5.1% had been hospitalized to receive oxygen. 396 patients had received at least one injection of SARS-CoV-2 vaccine at the time of the survey, after a median of 357 [198-431] days following the initially reported SARS-CoV-2 infection. Among the 380 patients who reported persistent symptoms at the time of SARS-CoV-2 vaccination, 201 (52.8%) reported a global effect on symptoms following the injection, corresponding to an improvement in 21.8% and a worsening in 31%. There was no difference based on the type of vaccine used. After a complete vaccination scheme, 93.3% (28/30) of initially seronegative patients reported a positive anti-SARS-CoV-2 IgG. 170 PASC patients had not been vaccinated. The most common reasons for postponing SARS-CoV-2 vaccine were a fear of worsening PASC symptoms (55.9%) and the belief that vaccination was contraindicated because of PASC (15.6%). Discussion/Conclusion: Our study suggests that SARS-CoV-2 vaccination is well tolerated in the majority of PASC patients and has good immunogenicity. Disseminating these reassuring data might prove crucial to increase vaccine coverage in patients with PASC.

Évolution de l’immunité cellulaire et humorale anti-SARS-CoV-2 après 3 doses de vaccins chez des patients traités par rituximab

Introduction En France, une 3e dose systématique de vaccin anti-SARS-CoV-2 a été recommandée chez les patients fortement immunodéprimés, sans obligation d’évaluer la réponse sérologique avant la 3e dose malgré les incertitudes concernant l’efficacité de cette mesure chez les patients ayant une déplétion lymphocytaire B persistante. Nous avons donc étudié l’évolution de l’immunité humorale et cellulaire contre le SARS-COV-2 chez 10 patients traités par rituximab (RTX) après 2 et 3 doses de vaccin. Patients et méthodes Les patients ont été prélevés deux fois, juste avant la 3e dose de vaccin (reflétant leur immunité après deux doses) et un mois plus tard. Pour explorer la réponse spécifique des cellules T au SARS-CoV-2, un test immunoenzymatique à l’interféron gamma (IFN-γ) (ELISPOT) a été réalisé. L’évaluation sérologique a été réalisée à l’aide du test commercial SARS-CoV-2 IgG II Quant (Spike) (Abbott Architect). Résultats Dix patients dont 8 femmes ont été inclus. L’âge médian était de 72 ans (Interquartile range [IQR] : 68,5-78,0). Tous les patients étaient traités pour une polyarthrite rhumatoïde, sauf un pour un syndrome de l’homme raide. Cinq d’entre eux étaient également traités par méthotrexate (4 par voie sous-cutanée et 1 par voie orale dose, médiane de 20mg/semaine [IQR] : 15-25) et 3 par corticoïdes par voie orale (à la dose de 10, 10 et 20mg d’équivalent prednisone par jour). Les patients avaient déjà reçu une médiane de 5 cycles de RTX (IQR 3-11). Le délai médian entre la dernière perfusion de RTX et la 1ère dose de vaccin était de 7,6 mois (IQR 4,7-9,3). Celui entre la 2e et la 3e dose de vaccin était de 2,2 mois (IQR 1,9-2,3). Pour leurs premières doses, 5 patients ont été vaccinés par BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), 4 par mRNA-1273 (Moderna) et 1 par AZD1222 (Astra-Zeneca). Tous ont reçu une 3e dose de mRNA-1273 (Moderna) ou de BNT162b2 (Pfizer-BioNTech). Après deux doses de vaccin, 3 des 10 patients étaient séronégatifs (#2, #6 et #8), et un seul n’avait pas de réponse cellulaire T détectable (#10). Deux patients séronégatifs (#2 et #6) présentaient une réponse cellulaire T détectable. À l’inverse, 5 patients séropositifs (#3-5-7-9-10) présentaient une réponse cellulaire T détectable mais faible (bien qu’aucun seuil de protection cellulaire T ne puisse être défini). Après la 3e dose de vaccin, les 3 patients précédemment séronégatifs (#2, #6 et #8) sont restés séronégatifs et ils n’ont que légèrement augmenté leur réponse cellulaire T après 3 doses par rapport à leur réponse cellulaire T après 2 doses. Ces trois non-répondeurs à la 3e dose présentaient tous une déplétion complète des lymphocytes B au moment de celle-ci. Le seul patient (#10) qui était précédemment séropositif mais qui n’avait pas de réponse cellulaire T détectable a développé une réponse cellulaire T après la 3e dose. Conclusion Nos résultats confirment que certains patients traités par rituximab peuvent développer une réponse humorale anti-SARS-CoV-2 après deux doses de vaccin. Chez les patients séronégatifs, l’évaluation de la réponse des cellules T pourrait être utile pour détecter les patients séronégatifs ayant une réponse immunitaire dissociée avec réponse lymphocytaire T détectable. Ces résultats préliminaires, à confirmer par les grandes études vaccinales en cours, encouragent également à vérifier le statut sérologique après deux doses chez les patients traités par rituximab afin d’éviter une 3e dose potentiellement inutile chez les patients ayant développé une réponse humorale, contrôler le phénotypage lymphocytaire B et retarder l’administration de la troisième dose jusqu’à la repopulation des lymphocytes B.

Acceptabilité de la vaccination contre la Covid-19 chez les patients atteints de maladies rhumatismales chroniques et les professionnels de santé

Introduction Les premiers vaccins contre la COVID-19 ont été autorisés pour utilisation en décembre 2020. Cependant, leur acceptabilité reste controversée. Les objectifs de cette étude étaient d’estimer l’acceptabilité de la vaccination contre la COVID-19 chez les patients atteints de maladies rhumatismales chroniques et les professionnels de santé, et d’évaluer les facteurs associés à cette acceptabilité. Patients et méthodes L’étude ARCOVAX (Etude de la Ligue Arabe des Associations pour la Rhumatologie [ArLAR] sur la vaccination contre la COVID-19) a utilisé un questionnaire anonyme en ligne adapté de l’étude VAXICOV [1], traduit en arabe par les auteurs et validé par le comité scientifique de l’ArLAR. L’enquête a été diffusée en ligne en trois langues : arabe, anglais et français entre le 13 avril et le 11 mai 2021, à travers les réseaux sociaux (Facebook, Twitter, Instagram, Snapchat, Messenger), des associations de patients, des courriels envoyés de la part de l’ArLAR et du groupe AAAA (Arab Adult Arthritis Awareness), des messages WhatsApp aux patients et aux médecins, et des invitations aux patients en utilisant un code QR affiché dans la salle d’attente. L’acceptabilité a été définie par : les participants déjà vaccinés ou désireux de se faire vacciner ;la non-acceptabilité a été définie par : les participants indécis ou refusant de se faire vacciner. Les données démographiques et de la maladie, les perceptions concernant les vaccins contre la COVID-19 ont été recueillies. Les facteurs associés à l’acceptabilité ont été analysés par deux modèles de régression logistique distincts pour les patients et les professionnels de santé. Résultats L’analyse a inclus 3176 participants de 19 pays Arabes (1594 patients et 1517 professionnels de santé). L’âge moyen des patients était de 39 ans, 73 % étaient des femmes et 18 % avaient une éducation universitaire. Vingt-neuf pour cent des patients étaient déjà vaccinés, contre 59 % des professionnels de santé. L’acceptabilité était significativement plus faible chez les patients (63 %) par rapport aux professionnels de santé (81 %), p<0,001, et restait significativement plus faible en incluant uniquement les participants non vaccinés (48 % versus 55 %, p=0,006). Parmi les patients non vaccinés, 57 % des indécis et 40 % de ceux qui refusaient le vaccin seraient prêts à se faire vacciner si cela était recommandé par leur médecin. Chez les patients et les professionnels de santé, l’acceptabilité était associée à un produit intérieur brut du pays plus élevé, à la perception qu’il est important d’être personnellement vacciné, à une vaccination antigrippale antérieure, à la peur de la COVID-19 et à des niveaux d’inquiétude plus faibles concernant les effets secondaires des vaccins. Conclusion L’acceptabilité de la vaccination contre la COVID-19 reste sous-optimale chez les patients (63 %) et les professionnels de santé (81 %). Toutefois, cette acceptabilité pourrait être considérablement améliorée si le vaccin était recommandé par le médecin traitant. Tenir compte des principaux déterminants de l’acceptabilité, à savoir les perceptions vis-à-vis de la vaccination en général et les inquiétudes concernant les effets secondaires des vaccins, pourrait permettre d’optimiser la couverture vaccinale chez les patients et les professionnels de santé.

Effet de la vaccination anti-SARS-CoV-2 sur les symptômes prolongés post-Covid : résultat de l’enquête nationale VAXILONG

Introduction Près de 10 % des patients ayant présenté une COVID-19 rapportent des symptômes persistants plus de 12 semaines après l’infection initiale, y compris lorsque celle-ci était non sévère. Même si l’origine et le traitement du COVID-long restent inconnus, des données préliminaires non publiées suggèrent un effet positif de la vaccination [1]. Notre objectif a été d’évaluer l’effet de la vaccination anti-SARS-CoV-2 sur les symptômes de COVID-long. Patients et méthodes Enquête nationale et anonyme réalisée en ligne avec Google Form®. Le recrutement a été assuré via les réseaux sociaux (Facebook, Twitter, Linkedin) et avec la participation d’associations de patients (Après J20). Les critères d’inclusions correspondaient aux 3 critères de COVID-long selon la HAS : – Épisode initial symptomatique de la Covid-19 soit confirmé soit probable ;– Présence d’au moins un des symptômes initiaux, au-delà de 4 semaines suivant le début de la phase aiguë de la maladie ;– Symptômes initiaux et prolongés non expliqués par un autre diagnostic. Des données démographiques, sur la présentation initiale et chronique du COVID-19, les données vaccinales (nombre de doses, date, type de vaccin), ainsi que l’effet de la vaccination sur chaque symptôme ont été recueillies. Tous les participants ont consenti à l’utilisation de leurs données, et l’étude a été autorisée par un comité d’éthique indépendant (CE-2021-106). Résultats Six cent vingt questionnaires ont été recueillis entre le 3 et le 17 août 2021, et 567 patients répondaient aux critères d’inclusions. Il s’agissait de 83,4 % de femmes d’âge médian 44 (IQR. 25–75 : 37–50) ans. L’infection initiale a nécessité une hospitalisation avec oxygénothérapie chez 29 patients (5,1 %). 365 (64 %) présentaient une preuve de leur infection initiale (RT-PCR, TDM thoracique et/ou sérologie positifs). 397 patients avaient reçu au moins une dose de vaccin (schéma vaccinal complet, n=142) après une médiane de 357 [IQR : 198–431] jours suivant l’infection initiale. Parmi les 380 patients COVID-long toujours symptomatiques au moment de la vaccination, 52,8 % ont présenté une modification de la symptomatologie après injection (58,8 % aggravation, 41,2 % amélioration), sans différence selon le vaccin utilisé. Une amélioration globale des symptômes était plus souvent rapportée après une deuxième dose qu’après une seule (29,3 % vs. 14,9 %, p<0,001), elle était durable (>2 semaines) pour 72,9 % des patients. Les signes les plus souvent aggravés étaient la sensation de fièvre (74 %), les troubles digestifs (70 %), les paresthésies (63 %) et les arthralgies (63 %), de manière durable pour 62,3 % d’entre eux. Les patients ayant une COVID-19 initiale confirmée rapportaient moins fréquemment un effet de la vaccination sur leur symptomatologie que ceux avec un épisode de COVID-19 initial probable (27 % vs 46 %, p<0,001). Une séroconversion après schéma vaccinal complet était rapportée par 90,3 % (28/31) des patients ayant bénéficié d’une sérologie post-vaccinale. Discussion L’absence d’effet de la vaccination va à l’encontre de l’hypothèse de persistance virale dans le COVID-long, d’autant que l’immunogénicité vaccinale y semble normale. Par ailleurs, des données suggèrent que la vaccination diminue le risque de développer un COVID-long [2]. Conclusion La vaccination anti-SARS-CoV-2 ne semble pas influencer les symptômes de COVID-long rapportés par les patients.

Ce que nous apprennent nos HDJ sur la réponse vaccinale anti-SARS-CoV-2 différente sous traitements ciblant les lymphocytes B et T par rapport aux traitements anti-cytokiniques

Introduction Les études vaccinales de grande ampleur et les registres apportent des résultats précieux mais souvent de manière retardée par rapport à l’urgence pandémique. Les perfusions de biologiques intraveineux en hôpital de jour (HDJ) permettent de garantir un recueil de données fiables en temps réel. C’est ainsi que nous avions mis en évidence le surrisque d’une forme grave de COVID-19 sous rituximab. Nous avons souhaité étudier l’impact des bDMARDs sur la réponse vaccinale humorale des patients suivis en HDJ. Patients et méthodes Nous avons étudié la réponse vaccinale après un schéma vaccinale complet, 2 ou 3 doses de vaccin, suivis en hôpital de jour dans 5 centres hospitaliers français et traités par un biomédicament intraveineux entre septembre 2019 et août 2021. Après information et consentement des patients, nous avons inclus ceux disposant ou acceptant de réaliser une sérologie anti-SARS-CoV-2. Les patients étaient considérés comme non-répondeurs si le taux d’anticorps détecté était inférieur au seuil de positivé du kit utilisé. Résultats Sur les 925 patients suivis en HDJ dans les 5 centres, les données préliminaires de 205 patients sont disponibles (148 F/57 H). L’âge médian était de 64 ans (Interquartile Range [IQR] 56–71). 25 étaient traités par tocilizumab (TCZ), 36 par abatacept (ABA), 53 par infliximab (IFX) et 91 par rituximab (RTX). 156 étaient traités pour une PR, 33 pour une spondyloarthrite et 16 pour une autre pathologie (connectivite n=5, myosite n=3, vascularite n=2, arthrite juvénile idiopathique n=2, autres n=4). 25 patients étaient co-traités par corticoïdes, 126 par csDMARDs et 2 par d’autres immunossuppresseurs (aziathioprine). Trois quarts des patients traités par RTX ont débuté leur schéma vaccinal plus de 4 mois après leur dernier cycle de traitement. Un total de 23 patients avaient un antécédent de COVID-19 confirmé (par PCR ou sérologie). Un total de 169 patients ont été vaccinés par Pfizer, 16 par Astra-Zeneca, 14 par Moderna, 5 par Janssen et un par Astra-Zeneca puis Pfizer. Un total de 167 patients ont bénéficié d’une sérologie après 2 doses de vaccin (ou un schéma vaccinal complet en cas de COVID-19 préalable). Parmi eux, 28 (16,8 %) étaient non-répondeurs. Il n’y avait pas de différence en fonction de l’âge (p=0,24) ou du sexe des patients (p=0,51), du type de pathologie ou du co-traitement par corticoïdes ou csDMARD. La réponse vaccinale était différente en fonction du bDMARD utilisé (p=0,0003) : aucun patient traité par IFX (0/42) n’était non-répondeur, un seul sous TCZ (1/25, 4 %) contre 25 % sous ABA (8/32) et 27,9 % sous RTX (19/68). Un total de 94 % des non répondeurs après 2 ou 3 doses de vaccin avaient été traités par RTX ou ABA. Chez les patients traités par rituximab, le délai entre la dernière perfusion et la première dose de vaccin était significativement plus courte chez les non-répondeurs (médiane 4,3 IQR [2,9–6,1] mois chez les non-répondeurs versus 8,4 IQR [5,7–14,5] chez les répondeurs, p=0,0007). La diminution de réponse vaccinale post-ABA ou RTX étaient similaires après 3 doses de vaccin (56 patients), 25 % de non répondeurs sous ABA (1/4), 25 % sous RTX (10/40) contre 19 % sous IFX (9/11) et aucun sous TCZ (0/1). 18 des 56 patients ont bénéficié d’une sérologie après 2 doses et également après 3 doses de vaccin. 7 étaient non-répondeurs après 2 doses (6 RTX et 1 TCZ). Parmi eux, 5 sont restés non-répondeurs après leur 3e dose, tous traités par RTX. Conclusion L’ABA et le RTX altèrent la réponse vaccinale anti-SARS-CoV-2 : associés à 94 % des non-réponses vaccinales. La réponse vaccinale est altérée si un délai suffisant n’est pas respecté entre la perfusion de RTX, permettant une repopulation lymphocytaire B, et la vaccination.

Impact des JAK inhibiteurs sur la réponse vaccinale anti-SARS-CoV-2 : données du registre MAJIK-SFR

Introduction La réponse vaccinale chez les patients atteints de maladies auto-immunes et inflammatoires peut être fortement impactée sous certains traitements de fond, tels que le RTX. À ce jour, peu de données sont disponibles concernant les JAK inhibiteurs (JAKi), et aucune en lien avec la vaccination anti-SARS-CoV-2. L’objectif de cette étude était d’étudier la réponse vaccinale anti-SARS-CoV-2 chez des patients sous JAKi. Patients et méthodes Dans cette étude ancillaire du registre MAJIK-SFR (NCT04602091), les patients toujours sous anti-JAKi au moment de la vaccination et ayant eu une sérologie anti-SARS-CoV-2 effectuée au moins 2 semaines après un schéma vaccinal complet (2 injections du vaccin Pfizer, Moderna ou AstraZeneca, ou 1 injection du vaccin Janssen, ou infection COVID-19 suivi d’une injection de n’importe quel vaccin). Les taux d’anticorps IgG ou totaux anti-protéine spike (S1, S1/S2 ou RBD) ont été détectés à l’aide de kits commerciaux utilisant majoritairement la technique d’immunoanalyse par chimiluminescence, ou dans 4 cas par ELISA ou enzyme linked fluorescence assay (ELFA). Le patient était considéré répondeur si le taux d’anticorps détecté était≥au seuil de positivé du kit. Les caractéristiques des patients ont été comparées entre les répondeurs et non-répondeurs afin d’identifier les facteurs associés a la non-réponse. Résultats Cent treize patients ont été inclus (98 [86,7 %] atteints de PR, 15 [13,4 %] de PsA) dont 56 (49,6 %) sous baricitinib, 30 (26,5 %) sous tofacitinib et 27 (23,9 %) sous upadacitinib. Quatre-vingt-dix-sept (85,8 %) patients ont reçu une vaccination par vaccin à ARNm (Pfizer ou Moderna). Neuf patients avaient eu une infection COVID avant la vaccination. Cinq patients ont reçu une 3e dose. La réponse vaccinale a été évaluée en moyenne 8,7 semaines (±5,2) après la dernière injection. Le taux de séroconversion était de 88,5 %. Le taux de non-réponse était plus élevé sous upadacitinib (n=7/27, 25,9 %, p=0,013) comparé au baricitinib (n=5/56, 8,9 %) ou tofacitinib (n=1/30, 3,3 %). Les non-répondeurs étaient plus âgés que les répondeurs (p=0,02), mais l’âge moyen à la vaccination était similaire pour chaque JAKi. Sous barictinib et tofacitinib les non-répondeurs avaient tous≥65 ans ;4 des 7 non-répondeurs sous upadacitinib avaient moins de 65 ans. L’intervalle entre la dernière injection et la sérologie était légèrement plus long chez les non-répondeurs (11,25±5,94 vs 8,32±5,01, p=0,099). Aucun autre paramètre (utilisation concomitante de MTX ou corticostéroïdes, dose de JAKi, activité de la maladie, type de vaccin) n’était associé à une non-réponse. Un antécédent de traitement par RTX (n=18, 15,9 %) n’avait pas non plus d’impact sur la réponse vaccinale ;néanmoins, la dernière injection datait de≥6 mois avant la vaccination chez tous les patients. Conclusion Le taux de séroconversion après vaccination anti-SARS-CoV-2 chez les patients traités par JAKi reste élevé (88,5 %). Cependant, la non-réponse peut survenir principalement chez les patients âgés≥65 ans. De plus, l’upadacitinib était associé à un taux de non-réponse plus élevé (25,9 %). Ces résultats doivent être confirmés mais suggèrent que chez les patients sous JAKi de≥65 ans ou traités par upadacitinib, une évaluation sérologique pourrait être discuter pour guider la décision clinique (3e dose de vaccin et/ou vaccination familiale). L’évaluation de la réponse immunitaire cellulaire chez les non-répondeurs sera également intéressante pour déterminer si une autre forme d’immunité peut avoir été acquise.

Rituximab associated with severe COVID-19 among patients with inflammatory arthritides: A 1-year multicenter study in 1116 successive patients receiving biologic agents

Background: At a time when vaccines are being prioritized for individuals most at risk, there is currently no clear evidence that risk of SARS-CoV-2 infection is higher for patients with than without inflammatory arthritides (IA). Biologic use was not associated with worse COVID-19 outcomes for yet but the case of rituximab (RTX) remains an issue, given its immunological long term effect, the role of humoral response against SARS-CoV-2 and its indirect effect on T-cell response. A potential association between rituximab and worse COVID-19 outcomes was raised by case reports and retrospective, declarative studies (with few data on the total number of patients exposed). Objectives: To address differently the issue of the risk of COVID-19 related to RTX and limit biases, we examined the occurrence of severe COVID-19 in all patients receiving intravenous biologic agents at day-hospitals during the pandemic in France. Methods: From 1st September 2019 to 1st January 2021, we analyzed patients with IA prospectively treated with intravenous biologic agents (RTX, abatacept, infliximab or tocilizumab) in 7 clinical centers in France. We obtained the list of patients receiving intravenous biologic agents in each center from the pharmacist of the hospitals. Therefore, all consecutive patients receiving 1 of the 4 drugs at the time of the study were included in each center. Patients with no follow-up after September 2020 were systematically contacted by phone. The occurrence of a severe COVID -19 (i.e. resulting in death, hospitalization or increase in length of hospitalization related to COVID-19) was the primary outcome criteria. Results: In total, 1116 patients receiving intravenous biologic agents were included: 449 with infliximab, 392 RTX, 170 tocilizumab and 105 abatacept. From 1st September 2019, the median follow-up time was 15 months (interquartile range 14-16). In total, 10 cases of severe COVID-19 occurred, 9 treated with RTX and 1 with infliximab (supplementary Table 1). Four deaths occurred in our cohort during follow-up but none was related to COVID-19 (1 patient treated by tocilizumab, 1 by RTX and 2 by infliximab). In univariate analysis, the proportion of severe COVID-19 was significantly higher for patients receiving RTX than other biologic agents (9/392 vs 1/724, p=0.0003, OR [95%CI] 17.0 [2.1-134.6]). To take into account potential confounders, we performed multivariate analysis accounting for baseline parameters that differed between RTX and other biologic groups. RTX remained significantly associated with risk of severe COVID-19 (p=0.019) (Table 1). Conclusion: The present results highly indicate increased risk of severe COVID-19 with RTX. Among patients with inflammatory arthritides, those receiving RTX should be prioritized for vaccination against SARS-CoV-2, sufficiently long before infusion/reinfusion and the immunization checked, or an alternative targeted therapy proposed.

Expectations and potential concerns of patients with autoimmune and rheumatic diseases regarding vaccination against SARS-CoV-2 (COVID-19): The worldwide online vaxicov study

Background: Vaccination is an important and effective tool to prevent infections in the general population as well as in patients with systemic autoimmune or inflammatory rheumatic diseases (AIIRDs) who may be at increased risk of serious infection. While the global race for vaccines against COVID-19 has already lead to first authorizations and vaccinations in some countries, multiple questions arise for access and provisions as well as for the acceptance of vaccine policies by immunocompromised patients. Objectives: We conducted an international survey about expectations and potential concerns regarding SARS-CoV-2 vaccine in patients with AIIRDs and healthcare professionals. Methods: The online study consisted of 57 questions which addressed determinants associated with SARS-2-CoV-2 vaccine willingness. Dissemination was ensured through social media and patient associations between December 12 and December 21, 2020. Results: The study included 1266 patients with AIIRDs and 265 healthcare professionals from 56 countries. SARS-CoV-2 vaccine willingness was reported by 54.2% of AIIRD patients (uncertainty in 32.2% and unwillingness in 13.6%) and 74.0% of healthcare professionals. In patients, the willingness to get vaccinated increased significantly with age (p<0.0001) and was strongly associated with the fear to be infected by SARS-CoV-2 (p<0.0001) or to develop severe COVID19 (p<0.0001) but not with presence of additional comorbidities (p=0.71) or immunocompromised status (p=0.94). The most trusted healthcare professional regarding the recommendation to get vaccinated against COVID-19 was their specialist (rheumatologist, internist, etc.) for 69.9%. Vaccine unwillingness was low (7.9%) among healthcare professionals and willingness was significantly increased in those who had been vaccinated against influenza in the last 3 years (p=0.01). Conclusion: Data from this study are crucial to understand the main expectations and concerns regarding SARS-CoV-2 vaccination in patients with AIIRDs and healthcare workers and allow the identification of valuable strategies to increase vaccine coverage in those populations.

Biothérapies et thérapies ciblées: Ce que doit savoir le praticien

Les maladies auto-immunes systémiques et les rhumatismes inflammatoires sont des maladies chroniques dont le traitement fait appel à des immunomodulateurs, comprenant des traitements de fond conventionnels appelés csDMARD (pour conventional synthetic diseasemodifying antirheumatic drugs) (méthotrexate, léflunomide, salazopyrine et hydroxychloroquine) et des traitements ciblés (biothérapies et inhibiteurs de kinases). Ces traitements ciblés sont à l'origine d'un surrisque infectieux bien identifié. Ce surrisque mérite d'être connu et prévenu. Le dépistage et la prévention d'une tuberculose sont un élément central de cette prise en charge. Parallèlement, ces traitements ont longtemps été suspectés d'être à l'origine d'un surrisque de cancer. Seul un effet sur le risque de cancer cutané non mélanomateux a en réalité été démontré. Des recommandations pour la gestion de ces risques sont émises et actualisées régulièrement par le Club rhumatismes et inflammations. L'objectif de cette mise au point est de rappeler les principaux événements indésirables liés aux traitements ciblés dans le champ des maladies immunorhumatologiques. Plus récemment, la pandémie de Covid-19 est venue complexifier la prise en charge des patients traités par biothérapies et thérapies ciblées. © 2020 John Libbey Eurotext. All rights reserved.

Prévalence du COVID-19 et des poussées inflammatoires chez les patients atteints de maladie auto-immunes systémiques rares : enquête systématique téléphonique et sérologique dans un centre national de référence

Introduction Des recommandations pour les patients atteints de maladies auto-immunes (MAI) ont été émises face à la pandémie à COVID-19. Toutefois, l’impact d’une infection à SARS-CoV2 sur une MAI et sa prise en charge est mal connu. L’objectif de notre étude était d’évaluer la prévalence et les facteurs prédictifs d’infection à SARS-CoV2 ainsi que le risque de poussée inflammatoire chez les patients atteints de MAI et systémique rares (MAISR). Patients et méthodes Les patients présentant une MAISR (lupus, Sjögren, myosites inflammatoires, sclérodermie systémique, vascularites et autres connectivites) et suivis dans notre Centre national de référence ont été contactés par téléphone (3 appels en l’absence de réponse) et invités à répondre à un questionnaire standardisé évaluant : les facteurs de risque d’exposition et de sévérité au SARS-CoV2, la prévalence des symptômes évocateurs, la documentation de l’infection ainsi que les informations concernant la MAISR, son traitement et une éventuelle poussée de celle-ci. Chaque participant recevait une ordonnance pour réaliser une sérologie SARS-CoV2. L’enquête téléphonique a eu lieu entre le 9 avril et le 2 juillet 2020. Celle de séroprévalence entre le 18 mai et le 2 juillet 2020. Résultats Au total, 1232 patients ont été contactés. Parmi eux, 7 n’ont pas pu être joints (5 décès antérieurs au COVID et 2 déménagements à l’étranger) et 171 ont été exclus (58 absences de consentement, 110 présentant une autre maladie, 3 non suivis dans notre centre). Un total de 1054 patients a été analysé avec des données sérologiques pour 469 (44,5 %). Il s’agissait de 840 femmes (79,6 %) d’âge médian 53 ans ([IQR25–75] 38–65) et suivis pour lupus (n=205, 19,5 %), syndrome de Sjögren (n=189, 17,9 %), sclérodermie systémique (n=159, 15,1 %), myopathies inflammatoires (n=113, 10,7 %), arthrite juvénile idiopathique (n=110, 10,4 %), vascularites (n=94, 8,9 %) et d’autres MAISR (n=184, 17,5 %). Au total 201 patients (19,1 %) ont rapporté des symptômes évocateurs de SARS-CoV2 mais seuls 40 sur les 495 disposant de données de RT-PCR, scanographiques ou sérologiques avaient une infection prouvée (8,1 %) : par RT-PCR (n=14), TDM pulmonaire (n=6) ou sérologie (n=31). Parmi eux, seulement 3 patients avaient consulté aux urgences et 3 avaient été hospitalisés dont 1 en réanimation. Parmi les 146 patients rapportant des symptômes évoquant un COVID-19 et dont les résultats de PCR, TDM et/ou sérologie étaient disponibles, seuls 34 (23,3 %) avaient une infection confirmée. L’arrêt de travail préventif (ATP) n’était pas statistiquement protecteur de l’infection à SARS-CoV2 (5,8 % si ATP vs 8,1 %, p=0,78). L’infection à SARS-CoV2 était statistiquement associée à la modification du traitement de fond de la MAISR (27,5 % de modifications en cas de COVID confirmé vs 6,8 % p<0,0001). Chez ceux présentant une infection confirmée, les poussées de MAISR étaient également plus fréquentes (32,5 % contre 12,7 %, p<0,001) et les patients ayant modifié leurs immunosuppresseurs présentaient une plus grande prévalence de poussée de leur MAISR (48 % vs 13,4 %, p<0,0001). Conclusion Cette enquête systématique chez plus de 1000 patients atteints de maladie auto-immune systémique rare rapporte une faible prévalence d’infection prouvée à SARS-CoV2 (8,1 %), probablement en rapport avec une bonne observance des mesures prophylactiques chez ces patients. L’interruption des traitements immunosuppresseurs s’accompagne d’un sur-risque important de poussée justifiant les recommandations actuelles.